3-氨基-7（精选8篇）
3-氨基-7 篇1
摘要：3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素及其衍生物是一类具有潜在药用价值的重要化合物。本文对其合成路线进行了研究改进,以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为起始原料,通过甲氧基还原及Knoevenagel缩合反应,获得目标产物并通过1H-NMR、13C-NMR及IR检测确证。合成路线操作简便、条件温和、环境友好。水解反应较佳工艺条件为:反应pH=3~4;反应温度(75±2)℃;反应时间30 min。
关键词：3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素,合成改进,水解
香豆素类化合物是一类具有广泛生物活性的天然产物,对人体具有抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗凝血、抗菌、抗癌、抗HIV等多种药理作用,其中抗凝血作用的研究最为成熟。最新研究发现,香豆素及其衍生物还具有神经保护、抗高尿酸血症、保肝等生物活性[1,2,3,4,5]。由于香豆素类化合物种类繁多并具有良好的生物活性及低药物毒性,可作为药物或重要的药物中间体,因而引起了各国研究人员的广泛关注,目前己对一系列结构新颖、具有学术价值和应用前景的香豆素类化合物进行了大量的研究。
此外,香豆素类化合物还可作为增香剂、荧光染料、杀虫剂及生物探针等,被广泛应用于食品、染料、光学材料及生物医学等方面,是一种用途极广的重要香料、生物活性体和荧光功能单体[6]。也是一类重要的有机化工原料及中间体。
3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素是一个具有潜在药用价值的重要分子片段[7]和药物中间体,对其进行合成研究,可以探索发现新的药物先导化合物。
香豆素在自然界中以母体单独存在的情况较为少见,多以衍生物的形式存在,故香豆素骨架主要是通过化学合成的方法得到。合成方法主要有Perkin法、Reimer-Tiemann法、Pechmann法及Knoevenagel法等[8]。
2007年,Wan Xiaobo等[9]报道:以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为原料,通过还原反应、Knoevenagel反应及硝基还原等三步反应合成了目标化合物,总收率17.1%。
本文根据文献,对目标化合物的合成方法开展进一步的研究和探索,以寻找操作简便,收率较高的合成工艺。重点对环合反应进行了优化改进,由化合物2与甘氨酸通过Knoevenagel反应关环,再经水解得到目标化合物,总收率23.67%。高于文献值。合成路线如图2。
1实验部分
1.1仪器及试剂
核磁共振谱仪(AVANCEIII 500 MHz),瑞士布鲁克拜厄斯宾有限公司;红外光谱仪(Bruker Equinox-55 FT-IR),德国Bruker公司;旋转蒸发仪(RE-52A),上海雅荣生化设备仪器有限公司;数字显微熔点测定仪(X-4),北京泰克仪器有限公司(温度计未经校正)。
2,3,4-三甲氧基苯甲醛(纯度≥98%),上海市上峰化工有限公司;甘氨酸(纯度≥98%),上海荣建化学品有限公司;其余试剂均为国产分析纯。
1.2实验方法
1.2.1 2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛2的制备
在充分搅拌下,向溶有4.00 g(0.02 mol)2,3,4-三甲氧基苯甲醛的30 m L干燥甲苯中,加入2.72 g三氯化铝。于(80±2)℃下加热4 h后,冷至室温。向反应瓶内加入30 m L冷HCl(5 mol/L),在分液漏斗中分离出有机相,水相以CH2Cl2(3×20 m L)萃取,合并有机相,分别以40 m L饱和碳酸氢钠溶液、30 m L饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩滤液,得棕黄色固体。乙酸乙酯重结晶,得1.56 g淡黄色针状晶体。收率42.80%。熔点70~72℃(文献值71~72℃)。
1.2.2 3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素3的制备
将2.50 g(0.01 mol)化合物2和1.50 g(0.02 mol)甘氨酸溶于20 m L乙酸乙酯中,在加热搅拌下,加入1 m L哌啶并逐渐滴加1.1 m L(0.02 mol,1.2 g)乙酸酐。继续加热回流,TLC监控反应完全后,冷至室温,再向反应液中加入3 M盐酸5 m L,于(75±2)℃回流30 min。反应液冷后过滤,滤液中加入10 m L稀氢氧化钠溶液(1 mol/L),乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠洗涤,无水碳酸钾干燥后浓缩,得到棕黄色固体。乙醇重结晶,得橙黄色固体1.22 g,熔点180~183℃(文献值183~186℃),收率55.30%。
IR(KBr)v/cm-1:3 468、3 368(s,N-H);2 929、2 823(m,C-H);1 709(s,C=O);1 630(s,C=C);1 589、1 562、1 502、1 466(s,苯环骨架);1 286、1 109(s,C-O-C)。
1H-NMR(500 MHz,CDCl3/TMS)δ(J/Hz):6.96(d,1H,J=7.0,H-5);6.83(d,1H,J=6.8,H-6);6.67(s,1H,H-4);4.09(s,2H,-NH2);3.99(s,3H,OCH3-9);3.91(s,3H,OCH3-10)。
13C-NMR(125 MHz,CDCl3/TMS)δ:160.7(C-2);149.3(C-7);143.1(C-8);140.5(C-1a);132.6(C-3);120.6(C-5);115.2(C-4a);111.5(C-4);110.2(C-6);61.3(C-9);57.3(C-10)。
2结果与讨论
2.1合成条件考查
目标化合物的关环是在哌啶的催化下,由2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛的羰基与甘氨酸的活泼亚甲基进行Knoevenagel缩合反应,脱去一分子水,形成碳碳双键,同时甘氨酸的羧基与化合物2的酚羟基进行内酯化反应而成,最先得到的是3-乙酰氨基-7,8-二甲氧基香豆素,将其在酸性条件下水解脱去乙酰基,再加碱至反应液碱性,即可得到目标化合物。
合成时,除了催化剂哌啶外,还需加入少量冰醋酸,其催化机理是2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛先与哌啶在酸催化下形成亚胺化合物,然后亚胺再与甘氨酸碳负离子加成。
实验考查发现,关环反应后的水解是影响收率的关键。因3-氨基香豆素类化合物在强酸和强碱性条件下稳定性均较差,所以把握好水解反应的酸度、时间及温度尤为重要。
2.1.1酸度的影响
当其它条件相同时,通过实验考查反应的p H对产物收率的影响,结果见表1。
由表1可知,水解反应过程中,3 M盐酸的用量以5 m L为最佳,p H=3~4。酸过量会增加副产物的生成,收率降低。
2.1.2水解温度的影响
在3 M盐酸用量5 m L时,维持其它反应条件不变,改变水解温度,考查收率的变化情况,结果见表2。
表2数据可见,水解温度低,反应不完全;过高会导至内酯环被破坏,增加其它副反应的发生,导致收率下降。
2.1.3水解时间的影响
在3 M盐酸用量5 m L,反应温度(75±2)℃时,保持其它反应条件不变,改变水解反应时间,考查收率的变化情况,结果见表3。
结果表明,适当延长反应时间可增加目标产物的生成,当反应时间为30 min时,产率最高。此后,随时间的延长,收率开始有所下降,且反应时间越长,收率越低。
综合以上结果,水解反应的较佳工艺条件为:反应p H=3~4,3 M盐酸用量5 m L,反应温度(75±2)℃、反应时间30 min。按以上条件重复实验2次,平均收率55.1%。结合考查实验中的最高收率数据,3次的平均收率为55.30%。
2.2合成路线评价
本文对3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素合成方法进行了改进和优化。使合成路线简洁,整个反应操作简便,经Knoevenagel反应得到的中间体产物无须析离便可进一步脱醇内酯化,得到的3-乙酰氨基-7,8-二甲氧基香豆素也不用额外分离提纯,直接加酸水解。提高了反应收率且对环境友好,反应产物易于处理。
3结论
香豆素类衍生物的多方面特性,在各领域中不断被开发利用,显示出其巨大的应用潜力,尤其在新药开发中具有极大的实用价值,是一个很有发展前景的研究领域,因其在植物中含量较低,分布狭窄,资源有限,所以对其进行合成研究工作,以解决资源问题并筛选生物活性更高的化合物。
以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为起始原料,通过甲氧基还原及Knoevenagel缩合等二步反应,合成了目标化合物,总收率23.67%。高于文献值。其结构经核磁共振及红外光谱确证。与文献方法相比,本法具有合成路线短、操作简便、条件温和、环境友好、总收率较高的特点。
反应过程中的水解反应较佳工艺条件为:反应p H=3~4;3 M盐酸用量5 m L;反应温度(75±2)℃;反应时间30 min。
“三高”患者谨记3-5-7 篇2
3高——高纤维、高新鲜度、高植物蛋白；
5低——低脂肪、低胆固醇、低盐、低糖及低酒精量；
7分饱——不要暴饮暴食，饭菜只吃七分饱。
谷类为主，有粗有细
谷类食物是能量的主要来源，我们应保持中国传统的以“植物性食物”为主的饮食习惯，这样可避免欧美发达国家高能量、高脂肪和低纤维膳食模式的弊端，对于预防心脑血管疾病、糖尿病将有很大的益处。
白米白面虽然口感好，但从营养学的角度讲，大米面粉加工得越精细，维生素B、矿物质等营养素和膳食纤维丢失得越多，因此，还是要常吃粗杂粮和全谷类食物，比如小米、玉米、荞麦、燕麦、薏米、红小豆、绿豆等，最好每天50-100g。
动物类食品首选“白肉”
“白肉”(即鱼、禽类肉)与猪肉相比，脂肪含量相对较低，不饱和脂肪酸含量较高，特别是鱼类，含有较多的多不饱和脂肪酸，对于预防血脂异常和心脑血管疾病等具有重要作用。因此，“三高”人士可将“白肉”作为动物类食品的首选食物。建议成人每天摄入鱼虾类50—100g，禽畜肉类50—75g。
吃清淡少盐膳食
炒菜用油每天推荐量仅为25—30g，也就是一小勺。因此，专家建议，烹调时多采用蒸、煮、炖等少用油的方式，减少油炸食品。每天食盐摄入量也不超过6g(相当于一小啤酒瓶盖)。
每天一斤蔬菜水果
据哈佛大学的一项研究表明，每增加一份蔬菜水果的摄入，冠心病发病风险可以降低4%。蔬菜水果是低能量的食物，主要是给我们提供膳食纤维和维生素。多吃水果蔬菜特别是绿叶蔬菜以及富含维生素C的蔬果，可以降低患冠心病的风险。
3-氨基-7 篇3
文献报道该中间体的合成方法主要有三种，第一种是用3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸（7-ACA, 2）与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA, 3）在碱性条件下缩合，生成关键中间体（1），用到的碱有碳酸氢钠，氢氧化钠，一般以水为溶剂[1,2]，但由于碱性水溶液对β-内酰胺环具有一定的破坏作用，该法收率很低。第二种是在质子酸催化下缩合，常用稀释的盐酸或硫酸[3]，该法过去常用，但污染大后处理复杂，目前已很少使用。第三种是三氟化硼（BF3）催化法[4]，三氟化硼为路易斯酸（Lewis acid），催化活性强，可以与乙醚、乙腈等溶剂形成络合物，同时这两种溶剂也可作为反应溶剂，有利于反应进行和杂质除去。目前常采用的催化剂为三氟化硼乙腈络合物（BF3-CH3CN），三氟化硼乙醚络合物（BF3-Et2O），由于乙醚沸点较低，工业生产中使用乙醚存在较大安全隐患，因此三氟化硼乙腈络合物更为常用。
本文采用三氟化硼碳酸二甲酯络合物（BF3-（CH3O) 2CO），催化7-ACA与MMTA反应，制备7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1, 3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸（1），反应式如图1。该中间体结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证。
1实验部分
三氟化硼碳酸二甲酯49g，碳酸二甲酯20mL，搅拌，加入MMTA7.89g、7-ACA 10g，升温至35℃，计时反应1h，反应完毕，室温加入水200mL，搅拌30min，调节pH 1.7养晶30min，继续调pH至3.0～3.5，继续养晶2h，过滤，水洗，丙酮洗，40℃减压干燥，得淡黄色粉末12.9g（收率83%，纯度98.5%）。1H-NMR (DMSO-d6）δ：2.23 (3H, s）, 3.52 (1H, s, d, J=16Hz）, 3.73 (1H, s, d, J=16Hz）, 3.76 (2H, s）, 4.06 (1H, d, J=12Hz）, 4.49 (1H, d, J=12Hz）, 4.77 (1H, d, J=4Hz）, 4.96 (1H, d, J=4Hz）.13C-NMR (DMSO-d6）δ15.22, 27.11, 31.94, 36.53, 59.51, 63.83, 124.78, 124.99, 126.55, 149.99, 159.70, 163.78, 170.12, 171.82。
2结论
本文使用三氟化硼碳酸二甲酯络合物，催化7-ACA与MMTA反应，制备7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1, 3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸，得到产品收率较三氟化硼乙腈络合物提高10%；纯度均高于使用三氟化硼乙腈络合物催化合成该中间体[4]。另外使用溶剂碳酸二甲酯为绿色溶媒，生产环境有很大提高；碳酸二甲酯较乙腈更易于回收，对环境污染小。因此三氟化硼碳酸二甲酯可在工业生产中会得到广泛的应用。
参考文献
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3-氨基-7 篇4
1 4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸的合成
1. 1涉及硝基苯乙烯的Michael加成
刘种权[3]采用苯甲酸与硝基甲烷在18 ℃ 、甲醇溶液中反应10 h,得到硝基苯乙烯; 硝基苯乙烯再与丙二酸二乙酯45 ℃ 反应2 h,生成 α - 酯基 - β - 苯基 - γ - 硝基丁酸酯; 之后加入镍, 通入氢气,50 ℃、4 MPa压力下进行还原加氢,反应12 h得 α 酯基 - β - 苯基 - γ - 四氢吡咯烷酮; 向此反应产物中滴入盐酸,水解得到4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸盐酸盐,反应路线如下:
此方法中,产品收率高,工艺收率以丙二酸二乙酯计可达90% 以上,产品纯度好,产品含量可高达99. 5% 以上。
唐飞宇等[2]采用苯甲醛替代上述反应中的苯甲酸与硝基甲烷反应,并采用手性催化剂催化后续的硝基苯乙烯与丙二酸二乙酯的Michael加成反应,最终得手性4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸盐酸盐。
郭文华等[4]分别以苯甲酰氯与乙酰乙酸乙酯在氢氧化钠溶液中反应得到苯甲酰乙酸乙酯,以苯甲醛与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯,再使苯甲酰乙酸乙酯与硝基苯乙烯反应制备加成产物 α - 苯甲酰基 - β - 苯基 - γ - 硝基丁酸乙酯,继而经加氢还原、盐酸酸化后得产品4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸盐酸盐,该反应路线如下:
上述工艺均要用到具有毒性、可燃性及爆炸性的硝基甲烷,工厂生产中存在不安全的隐患; 而其中的加氢还原步骤, 涉及到高压加氢,操作复杂,工厂大规模生产也存有风险[5]。
1. 2以苯基戊二酸为中间体
Зеленов М. П. 等[6]使丙二酸二甲酯与三苯甲醛缩二胺在乙醇钠存在下反应,得到苯基戊二酸衍生物,再先后经氢氧化钠、硫酸水解得到苯基戊二酸,而后用乙酸酐使3 - 苯基戊二酸脱水关环,加氨水并经硫酸酸化后得苯基戊二酸单酰胺产物5 - 氨基 - 5 - 氧 - 3 - 苯基戊酸,最后经次氯酸钠将羰基氧化为亚甲基,得目标产物4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸。具体步骤包括: 将150 m L有机溶剂甲苯、36 g ( 0. 35 mol) 乙酸酐和56 g PGA加入反应器,升温至110 ℃ ,反应1 ~ 2 h,蒸干溶剂,然后再倒入80 m L室温下的溶剂,接着加入90 g 15% ~ 20% 的氨水,搅拌15 ~ 40 min后加55 m L水,将反应混合物加热到50 ~ 55 ℃ 。( 固体) 完全溶解后,分离上层甲苯层,并将水层冷却至18 ~ 20 ℃ ,用硫酸酸化,沉淀物经过滤、水洗、干燥,得苯基戊二 酸单酰胺52 g ( 以3 - 苯基戊二 酸为基准,产率93% ) 。向反应器中 加入205 g次氯酸钠 ( 0. 135 mol,含量4. 93% ) ( 溶液) ,冷却加入14. 5 g Na OH( 0. 36 mol) 和27. 4 g ( 0. 13 mol) 苯基戊二酸单酰胺。反应混合物在 - 5 ~ - 3 ℃ 搅拌反应20 ~ 30 min,再加热到70 ℃ ,降温至10 ~ 20 ℃ ,盐酸酸化至p H = 6 ~ 6. 5。沉淀物经过滤、水洗、干燥,得产物3 - 苯基 - 4 - 氨基丁酸19 g( 以单酰胺为基准,产率80% ) 。反应路线如下:
苏莹等[5]采用的方法以苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料,在哌啶的催化下生成2,4 - 二乙酰基 - 3 - 苯基 - 戊二酸二乙酯,在浓氢氧化钾水溶液中进行酸式分解,用盐酸酸化后得3 - 苯基戊二酸,随后的反应步骤与 Зеленов М. П. 等采用的基本相同,各步骤收率均在75% 以上。所述方法条件温和,操作简便,收率较高,易于纯化,适合工业化量产。郭忠武等[7]也采用类似方法合成了4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸,并同时制备得到了其他14个 γ - 氨基丁酸衍生物。
1. 3氰基、硝基的还原
Chigarev,A. G. 等[8]在室温下采用以Raney Ni还原 β - 苯基 - β - 氰基丙酸的方法,其中,β - 苯基 - β - 氰基丙酸由苯乙腈和氯乙酸钠在氨基钠和液氨存在下制备得到,最后一步的产率60% 左右; Cignarela,G. 等[9]以 β - 苯基 - β - 氰基丙酸为原料,在室温、20个大气压下,经Pd/C还原后得目标产物, 产率55% ,与前述各方法相比偏低。
Uchiyama,Fumihiko等[10]使4 - 硝基 - 3 - 苯基丁酸乙酯首先在Na OH溶液中水解20 h得4 - 硝基 - 3 - 苯基丁酸,产率90% ,再经Raney Ni还原得目标产物,产率90% 。步骤相对简单,且收率较高,然而反应物4 - 硝基 - 3 - 苯基丁酸乙酯未见现成的原料,使用时需要另行制备。
1. 4寻找新的反应原料
糠氯酸含有高功能化的基团,且价格便宜,容易通过与合适的胺进行还原胺化,转化为 α,β - 不饱和 α,β - 二卤 - γ 丁内酰胺。
Kallolmay Biswas等[11]以糠氯酸为原料,在室温N2保护,四丁基氯化铵( TBAC) 、二( 三苯基膦) 二氯化钯( Pd Cl2( PPh3)2) 、 Cs F存在下,与苯硼酸反应18 h,经乙酸乙酯萃取、无水Na2SO4干燥等处理后得3 - 氯 -5 - 羟基 -4 - 苯基呋喃 -2( 5H) - 酮。将2,4 - 二甲氧基苄胺缓慢加入3 - 氯 - 5 - 羟基 - 4 - 苯基呋喃 - 2 ( 5H) - 酮的氯仿溶液中,再加入乙酸,搅拌1 h,加入三乙酰氧基硼氢化钠,室温下反应过夜,后处理得到3 - 氯 - 1 - ( 2,4 - 二甲氧苄基) -4 - 苯基 -1H - 吡咯 -2( 5H) - 酮。向溶于二氯乙烷的3 - 氯 - 1 - ( 2,4 - 二甲氧苄基) - 4 - 苯基 - 1H - 吡咯 - 2( 5H) - 酮溶液中加入TFA,混合物在80 ℃搅拌反应2 h,经蒸发干燥后得3 - 氯 - 4 - 苯基 - 1H - 吡咯 - 2( 5H) - 酮,接着0 ℃ 下,向溶于Me OH - THF的3 - 氯 - 4 - 苯基 - 1H - 吡咯 - 2( 5H) - 酮溶液中缓慢加入Ni Cl2,随后再加入硼氢化钠,反应混合物升至室温,TLC跟踪检测,过滤后经减压浓缩,剩余物用戊烷洗涤,得4 - 苯基吡咯烷 -2 - 酮。4 - 苯基吡咯烷 -2 - 酮在盐酸中回流16 h后,经后处理得4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸盐酸盐,反应路线如下:
为4 - 氨基 -3 - 苯基丁酸的合成寻求出一条新的路线,其同时将上述方法应用于巴氯芬等其他 γ - 氨基丁酸衍生物的合成中。
2结语
由此可见,4 - 氨基 - 3 - 苯基丁酸虽然结构相对简单,但其合成方法尚不完善,合成路线有限,有的方法虽然步骤简单,但产率不高,有的方法虽然产率高,但所用原料安全隐患较大。为了寻找更多合成路线,还需要相关研究人员的不懈努力,同时在反应设计的过程中也可以借鉴其他具有类似结构化合物的合成方法。
摘要：对已知的涉及合成4-氨基-3-苯基丁酸的方法进行了分类、总结,包括涉及硝基苯乙烯的Michael加成反应、以苯基戊二酸为中间体的反应、通过还原氰基或硝基的反应等,从反应原料、反应步骤、产率等方面分析了不同方法的利弊,其中,以糠氯酸为原料的方法最为新颖。为后续工作者在现有成果的基础上进行更深入的研究,寻求更为适用的合成方法提供方便。
3-氨基-7 篇5
1 实 验
1.1 试剂与仪器
所用试剂均为市售化学纯。
ADVANCE AV 500 MHz型核磁共振仪,瑞士Bruker公司;SGW X-4型显微熔点仪,上海精密科学仪器有限公司;旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂; ZF220D 型暗箱式紫外分析仪,巩义予华仪器有限责任公司;迈可威MKX-J1B1型微波反应炉,青岛迈威微波化学设备有限公司。
1.2 马来酰肼的合成
500 mL三口烧瓶中加入72.5 mL水合肼(80%)(1.3 mol),滴加入30%盐酸120 mL,加入98 g马来酸酐(1 mol),110 ℃回流3 h。冷却结晶,抽滤得黄白色固体,冷乙醇洗涤滤饼3~4次,收集得白色固体马来酰肼100 g,收率为91%。m.p. 298~300 ℃ (文献值[2] : 300 ℃)。 1H NMR(DMSO) 6.95(s, 2H, CH), 11.4(s, 2H, NH)。
1.3 3,6-二氯哒嗪的合成
将22 g马来酰肼(0.2 mmol)和232.8 g五氯化磷(1.12 mol)加到三口烧瓶中,加热至125 ℃反应4 h。减压蒸除生成的三氯氧磷,冷至室温,将三口烧瓶内剩余咖啡色粘稠液体倒入冰水中淬灭。滴加28%的氨水调节pH为8左右。抽滤得褐色固体。滤液以二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,蒸除二氯甲烷,得固体,合并固体。正己烷重结晶,得白色3,6-二氯哒嗪晶体24.4 g,收率为82%。m.p. 67~69 ℃ (文献值[3] :68~69 ℃)。1H NMR(CD3Cl) 7.57 (s, 2H, CH)。
1.4 3-氨基-6-氯哒嗪的合成
将3 g 3,6-二氯哒嗪(20 mmol)、12 mL 28%氨水(86.3 mmol)加入聚四氟乙烯反应器,密封,微波反应器加热至120 ℃,反应30 min。冷却后抽滤,得浅黄色针状晶体2.3 g。3-氨基-6-氯哒嗪的收率为88%。m. p. 215~217 ℃(文献值[4] : 216~217 ℃)。1H NMR (DMSO) 6.6(s, 2H, NH2), 6.82(d, 1H, C5-H), 7.34 (d,1H, C6-H)。
2 结果与讨论
2.1 马来酰肼的合成
马来酰肼是一种植物生长抑制剂,俗称抑芽丹或青鲜素。此前有文献报道使用水、乙醇、醋酸作为溶剂[5,6,7,8,9,10],相比而言,使用盐酸产率高,后处理简便,产品外观及纯度都较为理想。此步反应盐酸先与水合肼反应生成盐酸肼,盐酸肼随后与马来酸酐反应生成产物。强酸能加速反应的进行,提高产率。
2.2 3,6-二氯哒嗪的合成
3,6-二氯哒嗪是合成诸多农药、医药的重要原料[11]。本步反应采用五氯化磷作为卤代试剂,五氧化磷在空气中加热生成三氯氧磷,后续反应条件与三氯氧磷作为卤代试剂的反应类似。
值得关注的是:重结晶溶剂的选择影响产品的纯度。之前有文献报道使用甲苯作为重结晶溶剂[6],由于甲苯沸点高,在产物中难以去除,会影响产品纯度。选择正己烷或环己烷作重结晶溶剂时产品纯白色,纯度较高。此外,由于3,6-二氯哒嗪熔点较低,易升华,可以采取对粗品抽真空,加热升华的方法来获得纯品。
本步反应需要注意温度的影响,温度过低不足以推动反应进行,时间过长且反应不充分。而温度过高则会生成聚合产物,颜色加深,直接影响产物收率。
2.3 3-氨基-6-氯哒嗪的合成
3-氨基-6-氯哒嗪的合成采用微波辐射法,大大促进了反应进行,在缩减反应时间的同时提高了反应效率和产率,微波辐射的能量消耗低,反应均匀。此前大部分文献采用高压合成,条件及操作要求严格,反应耗时较长。微波辅助合成中,水作为假性有机溶剂,辐射加热产生水蒸气,在容器内形成一定的压力,也实现了高压反应的目的。
3 结 论
3-氨基-7 篇6
肼是最简单的二胺,但关于含肼的聚酰亚胺报道很少[5,6],尤其是五元环含肼的聚酰亚胺。近年来本实验室在合成五元环含肼聚酰亚胺的研究上有所进展[7,8,9,10],本方法延续并拓展了我们对含肼聚酰亚胺的基础研究,合成了一种新型不对称的含肼二胺单体3-氨基(N-氨基酞酰亚胺)。用该二胺单体与4,4’-位的芳香二酐聚合,得到了一系列新型结构的聚合物,并对其溶解性、热学性能和力学性能进行了测定。
1实验部分
1.1原料
3,3’,4,4’-联苯二酐(4,4’-BPDA)和3,3’,4,4’-三苯二醚二酐(4,4’-HQDPA)均为本实验室提供,真空升华; 3,3’,4,4’-二苯氧醚二酐(4,4’-ODPA)和双酚A二酐(BPADA),上海合成树脂研究所提供,前者真空升华提纯,后者甲苯重结晶;3,3’,4,4’-二苯酮二酐(4,4’-BTDA),Aldrich Chemical Company Inc,真空升华提纯;N,N-二乙基乙酰胺(DMAc),天津天泰精细化学品有限公司,直接使用;1,4-二氧六环,天津市光复科技发展有限公司,直接使用; 对氯苯酚,上海青浦合成试剂厂,减压蒸馏;氯化亚锡(SnCl2·2H2O)、盐酸、水合肼和氨水, 北京化工厂,直接使用;3-硝基(N-苯基酞酰亚胺),由3-硝基苯酐与苯胺在冰醋酸中回流制得。
1.2仪器
核磁共振 (1H NMR,15N NMR,300Hz) 测试用Varian Unity TMS内标, 溶剂为氘代DMSO。红外(FTIR)测试用Bio-Rad Digilab Division FTS-80。动态力学分析(DMTA)实验采用 Rheometric Scienfific Inc,USA,薄膜长10mm,升温速率3℃/min,1Hz。TGA 分析采用Perkin-Elemer TGA-2热失重分析仪测定,薄膜,空气中进行,升温速度为 10℃/min,升温区间50～700℃。熔点仪,X-4型,北京泰克仪器有限公司(未校正)。
1.33-氨基(N-苯基酞酰亚胺)的合成
称取3-硝基(N-苯基酞酰亚胺)32.72g,200mL1,4-二氧六环加到置于冰水浴的1000mL三口瓶中,机械搅拌,使原料固体溶解,待溶液冷却。保持冰水浴,通过恒压滴液漏斗,缓慢滴加由96.33g氯化亚锡和427mL盐酸配制的溶液。滴加完后撤除冰水浴,反应溶液出现大量的黄色沉淀物,继续搅拌15h后,将反应混合物移入2000mL的烧杯中,搅拌条件下缓慢滴加过量的浓氨水。加完后继续搅拌0.5h,过滤得到黄色滤饼,将滤饼用蒸馏水洗3～4次。真空干燥,称重得到22.96g粗产品,产率为79.2%,熔程为189～192℃。
1.43-氨基(N-氨基酞酰亚胺)的合成
称取3-氨基(N-苯基酞酰亚胺)20g, 200mLDMAC,加到500mL的单口瓶中,磁力搅拌器搅拌,固体原料溶解,溶液为无色。将反应混合物加热到100℃,加入5.25g水合肼,反应4h。冷却至室温,将反应溶液倾倒到装有200mL稀氨水(0.25mol/L)的烧杯中,有大量的黄色物质生成;继续搅拌0.5h后,过滤,将所得的黄色物用0.25mol/L的稀氨水洗3次,真空干燥,称重得到10.54g粗产品,产率为70.89%。粗产品用蒸馏水重结晶3次,得到黄色针状晶体,熔程为264～266℃。用1H NMR和IR确认了其结构。
1H NMR:(300MHz,DMSO):δ(ppm) 7.42～7.37 (m,1H),6.99～6.90(t,2H),6.42(s,2H),4.79 (s,2H)。
IR (KBr):3475cm-1 (N-H伸缩振动)(苯环上的氨基),3333cm-1 (N-H伸缩振动),1751cm-1 (不对称C=O伸缩振动),1703cm-1 (对称C=O伸缩振动),1394cm-1 (C-N伸缩振动),1132cm-1 (N-N伸缩振动),738cm-1 (C=O弯曲振动)。
1.5聚合物合成
具有代表性的聚合操作如下:将 3-氨基(N-氨基酞酰亚胺)0.3543g,双酚A二酐(BPADA)1.0402g,对氯酚5g以及催化量的苯甲酸,置于配有机械搅拌的50mL三口瓶中。在N2条件下加热到100℃,待对氯酚融化后搅拌维持30h后,升温到190℃反应24h,聚合反应中产生的水通过N2流吹出。冷却到100℃,将粘稠的溶液倾倒到含有100mL乙醇的溶液中,得到丝状的聚合物,过滤,以乙醇为溶剂用索氏提取器抽提24h,然后在200℃真空干燥4h。当二酐为BPDA、ODPA、BTDA时,重复聚合操作,所得到的相应聚合物未能成丝状。聚合物的合成反应式见图1所示。
2结果与讨论
2.1单体的合成与表征
芳香酞酰亚胺同水合肼反应会有2种产物生成,N-氨基酞酰亚胺和邻苯二甲酰肼,两者的比例是由酞酰亚胺苯环上取代基的类型,取代的位置以及取代基的数量决定的。位阻效应是生成选择N-氨基酞酰亚胺重要原因,因为五元环的N-氨基酞酰亚胺的位阻远远小于六元环的邻苯二甲酰肼,即使是3-位取代,如果取代基是硝基或者羟基时,邻苯二甲酰肼仍然为唯一产物[11]。
该单体的合成路线如图2所示,最初的原料3-硝基(N-苯基酞酰亚胺)用乙醇和丙酮的混合溶剂,重结晶提纯。干燥后,先用氯化亚锡将硝基还原成氨基,通过1H NMR测定,确定硝基已被还原。然后,将中间体在DMAc中肼解,用稀氨水洗去副产物六元环的酰肼,得到粗产物,重结晶后经过1H NMR和IR确认了其结构得到了目标产物。通过测试15N NMR进一步表明,该单体的2种氨基的不同活性,苯环上的氨基氮原子的化学位移约在34ppm(106),另1个氨基氮原子的化学位移约在51ppm 。
该单体比较稳定,露置在空气中不易转变成六元环的酰肼,不易被氧化,对光稳定,这些都有利于提纯和聚合操作。
2.2聚合物的表征
2.2.1 溶解性
由于这种二胺得到的聚合物分子具有非线性,非共平面,不对称并且扭曲的链结构,降低了分子间的作用力,减弱了链的堆积,因此聚合物的溶解性都比较好如表1所示。尤其是由BPADA和HQDPA得到的聚合物在氯仿、四氢呋喃和1,1,2,2-四氯乙烷中也有比较好的溶解性。这是由于二酐BPADA和HQDPA要比BPDA,BTDA和ODPA链结构柔性要好的缘故。
注:++:室温溶解 +:加热溶解 -:加热不溶解 TCE: 1,1,2,2-四氯乙烷
2.2.2 热学性能和力学性能
本方法黏度测定均采用乌氏黏度法,在温度为30℃时,用
DMAc做溶剂配制成0.5g/dL的溶液测得的,所测数值如表2所示。由二酐BPDA、ODPA和BTDA得到的聚合物分子量比较小,均未能成膜,而由HQDPA 和BPADA得到的相应聚合物,可以铺成聚酰亚胺薄膜,且有较好的机械性能。
聚酰亚胺薄膜采用动态机械热分析(DMTA)测定了玻璃化温度(Tg),DMTA曲线如图3,Tg值取Tan δ的峰值。由于BPADA的柔性要比HQDPA好,故得到的相应聚合物Tg要低一些。而BPADA中存在异丙烷基,其得到的聚合物的5%热失重温度明显比由其他的二酐所得到的聚合物低。
3结论
合成了一种新型不对称含肼的二胺单体3-氨基(N-氨基酞酰亚胺),以此二胺做单体,与五种4,4’-位芳香二酐聚合得到了一系列新型聚合物,其中由HQDPA和BPADA得到的聚合物在氯仿、四氢呋喃和1,1,2,2-四氯乙烷有比较好的溶解性,并且铺成的聚酰亚胺薄膜具有较好的机械性能。
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[10]李太行,李东风,阎敬灵,杨慧丽,王震,丁孟贤.含肼聚酰亚胺的合成与表征,已投稿.
3-氨基-7 篇7
利用催化加氢还原硝基化合物是制备芳香族氨基化合物的理想方法之一[5,6],也是绿色化学的研究方向。由于CDNBN含有多个活性基团,容易引起氰基还原或脱氯等副反应,因此,利用催化加氢制备CDABN的关键便是选择性还原的控制。我国在含卤硝基芳香族化合物的催化加氢方面有较多的研究,但是对同时含氯和氰基的硝基芳香族化合物的催化加氢方面尚未见报道。美国专利US5877340介绍以铂系双金属催化剂控制还原CDNBN得到产物[7],反应过程理想,但是由于铂系催化剂价格昂贵,不利于产品成本的降低。
本文参照国外对化合物同时存在硝基、氰基以及氯的芳香化合物的选择性催化加氢的还原方法[8,9],以瑞乃镍为催化剂,通过反应过程中加入选择还原控制剂的方法,探求一条生产成本低,生产过程污染少,环境友好型的生产工艺。
1 实验部分
1.1 试剂及仪器:
仪器:高压反应釜(GS-1,山东威海化工机械厂);恒温水浴装置(自制,控温精度±1℃);LC20AT高效液相色谱仪(岛津);SPD20A紫外检测器(岛津);精密熔点测试仪(X6,北京光学仪器厂)。
试剂:4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(含量99.50%,山东博士伦福瑞达);镍铝合金粉(FNL11,锦州市催化剂厂);氢氧化钠(CP);丙酮(CP);甲苯(CP)。
1.2 合成试验
1.2.1 催化剂瑞乃镍的制备[10]
将镍铝合金粉加入去离子水调成浆状,不断搅拌下加入固体氢氧化钠至反应完全。放置10分钟,然后于70℃水浴保温1小时,冷却至室温,以清水洗涤至中性,再以0.1%乙酸处理,丙酮洗涤,所得瑞乃镍催化剂以丙酮保存备用。
1.2.2 试验方法
称取CDNBN40g,丙酮300mL,瑞乃镍催化剂4.0g,加氢反应控制剂1.0g投入高压反应釜内,密闭反应釜,用氮气置换空气、氢气置换氮气,通入氢气达反应压力,缓慢加热高压釜,达到反应温度后开始反应计时,当加氢压力下降速率为每30min 0.05MPa,可判定反应结束,记录反应时间。反应产物降温至室温,泄压后以氮气置换氢气。反应液滤出催化剂,减压蒸干溶媒,由高压液相色谱分析,采用内标法测定原料和产物的含量,并计算原料的转化率和产物的产率。色谱柱:ODS-C18柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇-水(60.0:40.0);流速:0.8mL/min;检测波长:242nm;柱温:室温。
2 结果与讨论
2.1 温度对反应的影响
在其他反应条件不变的情况下,氢气压力20MPa,改变反应温度,测得不同反应温度下CDNBN的转化率、CDABN的收率及反应时间,考察温度对反应的影响。结果见表1。
由表1可知,随着反应温度的升高,反应速度加快,CDNBN的转化率也逐渐提高,当温度为40℃时,CDABN收率最高,50℃时,CDNBN的转化率最高,但产率却有所下降。温度超过60℃,CDABN的收率明显下降。由此可见,提高反应温度能够明显提高CDNBN的转化率,但当温度过高时产物的收率明显降低。分析原因,当温度过低时,达不到加氢所需的表观活化能,使反应不能完全进行,当温度过高时副反应增多,导致反应收率降低。因此,本工艺的最佳反应温度为30～40℃,从反应时间考虑,优选40℃。
2.2 压力对反应的影响
在其他反应条件不变的情况下,反应温度40℃,改变氢气压力,测得不同氢气压力下CDNBN的转化率、CDABN的收率及反应时间,考察氢气压力对反应的影响。结果见表2。
由表2可知,氢气压力增加,反应时间缩短,转化率和产率明显提高,压力增加到2.0以后,反应时间以及转化率变化不大,当氢气压力达到2.0MPa至3.0MPa时,产率最高,之后随着压力继续提高产率明显下降。这是由于,在氢气压力较低时,氢气在溶剂中的溶解度较低,不利于反应的进行。氢气压力增大,氢气的溶解度增加,在催化剂表面可以形成更多的含氢络合物,使反应速度加快,进而提高反应的产率。当氢气压力过高,副反应的速度也会随之增多,导致反应的选择性下降,从而使产品收率下降。所以该反应体系下的较佳反应压力为2.0～3.0MPa。
2.3 控制剂对反应的影响
在其他反应条件不变的情况下,反应温度40℃,氢气压力2.0MPa,测得不同控制剂用量下CDNBN的转化率及CDABN的收率,考察控制剂对反应的影响。结果见图1。
由图1可知,控制剂可以有效控制反应的选择性,提高CDABN的产率,但同时也抑制了反应的进行,使CDNBN的转化率降低。当控制剂用量在1.0g以后,反应的产率变化不大,甚至有所降低。主要原因是,反应控制剂可以部分的降低催化剂的催化活性,使易于还原的硝基被还原,而反应活性稍差的氰基和氯基则由于催化剂的活性达不到其催化加氢的活化能要求,因此其反应速度将被大大降低,从而达到抑制副反应的目的。但是过多的控制剂用量将使催化剂的活性降低较大,从而造成产物收率降低。因此,本反应控制剂的最佳用量为1.0g,过多的用量将造成反应时间过长,同时也不利于后期产物的分离。
2.4 催化剂用量对反应的影响
在其他反应条件不变的情况下,反应温度40℃,氢气压力2.0MPa,测得不同催化剂用量下CDNBN的转化率及CDABN的收率,考察控制剂对反应的影响。结果见图2。
从图2可知,当增加催化剂用量时,CDNBN的转化率明显提高,CDNBA的收率在催化剂量达到3.0g～4.0g为最高,之后开始下降。这主要是由于过多的催化剂可以加快反应的进行,但同时也会导致反应的选择性下降,使副反应速度增加,造成产率下降。因此,本实验催化剂用量选用3.0g～4.0g为较为适宜。
2.5 平行实验结果
原料和丙酮投料同前,瑞乃镍催化剂3.5g,反应控制剂1.0g,按照催化加氢的实验规程,于40℃、2.5MPa氢气压力下进行实验,反应结束后,反应液滤出催化剂,减压蒸干溶媒,残渣以甲苯重结晶,得到棕色针状结晶,称重并计算结晶产率。重复实验,考察实验结果的稳定性与可行性,结果如表3所示。
实验结果证明,该工艺具有较好的重现性。原料的平均转化率为98.7%,平均产率93.4%,重结晶后的平均产率为90.5%,工艺过程具有较高的工业生产价值。
3 结论
以4-氯-3,5-二硝基苯甲腈为原料,瑞乃镍为催化剂,在控制剂作用下,进行选择性催化加氢合成4-氯-3,5-二氨基苯甲腈,其最佳反应条件为:反应温度40℃,氢气压力2.0～3.0MPa,控制剂用量1.0g,催化剂用量3.0～4.0g,此时4-氯-3,5-二硝基苯甲腈的转化率98.7%,4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的平均产率90.5%。选择性催化加氢制备4-氯-3,5-二氨基苯甲腈,可以避开大量的氯化亚锡的消耗,即有利于降低生产成本,减少生产劳动强度,扩大生产产能,同时也可以大大降低废弃物的产生,有利于环保型绿色生产的要求。
摘要：利用瑞乃镍作催化剂,丙酮作溶剂,在加氢控制剂作用下将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(CDNBN)选择性氢化还原,得到4-氯-3,5-二氨基苯甲腈(CDABN)。文中探讨了温度、氢气压力、控制剂、催化剂等对反应的影响。确定了最佳生产工艺条件:反应温度40℃,氢气压力2.03.0MPa,CDNBN∶控制剂∶催化剂为40∶1.0∶4.0。实验结果证明,CDNBN平均转化率为98.7%,CDABN平均产率93.4%,重结晶后的平均产率为90.5%。
关键词：4-氯-3,5-二硝基苯甲腈,4-氯-3,5-二氨基苯甲腈,选择还原,催化加氢,制备
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3-氨基-7 篇8
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
熔点用XT4显微熔点仪测定(温度计未校正),北京泰克仪器公司;HP-1100液相-质谱仪;SP-2000B型气相色谱仪;Thermo Nieolet Nexus 470 VI型IR傅里叶变换红外光谱仪。溶剂除特别说明外均为市售商品。
1.2 4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚的合成
在机械搅拌器上安装带有球形冷凝管的四口烧瓶,将4倍用量的氢氧化钠溶解在水中配成3摩尔/升的溶液,将4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶(HPLC归一化含量88%～92%)加入反应瓶中,升温至回流,搅拌反应1h,固体原料全部溶解消失后反应结束。自然冷却降至室温,有大量钠盐析出,抽滤,将钠盐烘干得到4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠。自然冷却后用浓盐酸酸化水溶液,有大量白色固体析出,抽滤烘干得到4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚。
2 结果讨论与分析
2.1 羟基取代反应与2-羟基吡啶的酮醇异构
2-卤吡啶可以通过碱性水解(或称羟基取代)反应将2-位的卤原子变为羟基。产物可以2-吡啶酚盐的形式,也可以酸化后以2-吡啶酚的形式得到。能够在碱溶液中正常水解的2-位卤取代基通常为氯原子和氟原子,为氟原子时离去性更强。氢氧化钠和氢氧化钾均可以作为常用碱溶液,反应时将中间体原料加入碱的水溶液中,加热搅拌,当全部原料溶解后反应结束,用盐酸调节pH值,2-吡啶酚可以全部析出。如果控制碱的用量和浓度,反应结束后反应液冷却至室温,生成的大部分2-吡啶酚盐会立即析出。2-吡啶酚钠盐与2-吡啶酚钾盐的溶解度不同,相比而言钠盐受温度的影响更大更易析出。
由上可知,氨取代得到的4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶中含有约10%的2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟吡啶,在碱溶液中均会生成相应的2-吡啶酚钠盐和4-吡啶酚钠盐,酸化后得到相应的2-吡啶酚和4-吡啶酚。但是实际情况是酸化后得到的产物全部为2-吡啶酚,产物纯度达到98%以上。对此现象我们做出推测,这与羟基吡啶的互变异构和取代基的分子内迁移有关。 2-羟基吡啶存在两种互变异构体即酮式结构和醇式结构[4],可以通过质子的转移发生结构互变,这一反应被认为是杂环化合物中羰基-羟基互变的典型。目前已经研究报道的反应途径有两种(图2)。
途径a为通过分子内质子转移反应直接进行;途径b为以水为催化剂进行的异构反应。通过计算得出的结论为2-羟基吡啶的醇式结构和酮式结构的能量差别很小,在通常情况下,二者均可以稳定存在,但如果与水结合,酮式结构的能量低更多。因此在水溶液中,2-羟基吡啶的酮式结构为优势结构。
基于此,我们认为2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟吡啶在进行羟基取代时很可能存在分子内的氨基由2-位迁移至4-位,即生成4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氯吡啶。所以得到同样的水解产物4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-羟基吡啶。具体机理过程如图3。
2.2 酚钠盐溶解度与碱浓度的关系
碱的用量和浓度对反应结果有很大的影响。在水解反应结束后溶液冷却至室温,吡啶酚钠盐可以析出。通过实验证明:碱的浓度高,水解的速度快,而且析出的钠盐多。实验发现,NaOH的浓度为3mol/L,n(NaOH)/n(原料)为1:4,反应温度为90℃～100℃为最佳条件。如果浓度过高,原料无法全部溶解;而浓度过低,冷却后钠盐无法全部析出。
3 结 论
吡啶-2-酚与苯酚在化学性质上有一定区别,其中重要的原因就是吡啶-2-酚(2-羟基吡啶)存在的酮式结构和醇式结构的互变。例如:苯酚与氯乙酸可以在上述条件下很容易的得到苯氧乙酸,在同样的条件下,2-吡啶酚与氯乙酸反应得到的不是吡啶氧乙酸,而是2-吡啶酮-N-乙酸。2-吡啶酚自身存在的酚酮异构可以解释在碱的水溶液中反应得到的不是O-取代产物而是N-取代产物[5]。关于此机理的应用我们将作进一步探讨。
摘要：在由3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶经氨取代、羟基取代得到4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚的过程中,我们发现4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶和2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟吡啶均可以转化为4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚,且收率和产物纯度均较高,我们对机理进行探讨,提出该现象的原因是在碱性水溶液中存在2-羟基吡啶的酮-醇异构互变。
关键词：2-羟基吡啶,酮-醇异构互变,反应机理
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